LE VŒU

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Statut réglementaire

Priligy n’a pas encore été évalué par le Comité Australien d’Évaluation des Médicaments (ADEC) et, à ce jour, aucun traitement pour l’éjaculation précoce n’a été approuvé par la TGA.

L’autorisation de mise sur le marché de Priligy, en dosages de 30 mg et 60 mg, a été acceptée dans plusieurs pays, notamment la Nouvelle-Zélande, la Suède, l’Autriche, l’Allemagne, la Finlande, l’Espagne, le Portugal et l’Italie. Il a également été approuvé en Corée du Sud, en Malaisie, aux Philippines, en Argentine, en Uruguay et au Mexique. Actuellement, la demande d’homologation de Priligy est en cours d’évaluation dans plus de 23 pays.

En Suède, qui a servi de référence pour l’Union européenne en 2009, Priligy a été approuvé pour le traitement de l’éjaculation précoce (EP) chez les hommes âgés de 18 à 64 ans. Pour être inclus dans les essais cliniques, les patients devaient répondre aux critères suivants :

• Un temps de latence éjaculatoire intravaginal (IELT) inférieur à deux minutes.
• Une éjaculation persistante ou récurrente à la moindre stimulation sexuelle, avant, pendant ou juste après la pénétration, et avant que l’individu ne le souhaite.
• Une détresse personnelle significative ou des difficultés relationnelles dues à l’EP.
• Un manque de contrôle sur l’éjaculation.

Aux États-Unis, la demande d’autorisation de Priligy a été examinée par la FDA dans le cadre de la procédure New Drug Application (NDA). Cependant, en octobre 2005, l’agence a émis une lettre d’action dans le cadre du Prescription Drug User Fee Act (PDUFA), indiquant que Priligy ne pouvait pas être approuvé pour le traitement de l’EP. Suite à cette décision, le fabricant a mené deux études de Phase I, une étude observationnelle et trois études de Phase III.

Le mécanisme d’action de Priligy repose sur l’inhibition de la recapture de la sérotonine, augmentant ainsi l’efficacité de ce neurotransmetteur sur les récepteurs pré- et post-synaptiques.

Propriétés physiques et chimiques

Le principe actif de Priligy se présente sous forme d’une poudre cristalline blanche ou légèrement jaunâtre. Il existe sous différentes formes polymorphes, mais la structure souhaitée est obtenue grâce à des conditions de recristallisation spécifiques. Une version hydratée est également disponible, mais elle ne se forme pas lors du processus de production. La solubilité du médicament varie selon le pH : il est soluble en milieu acide mais pratiquement insoluble à pH neutre. C’est pourquoi il subit un processus de micronisation, et un contrôle rigoureux de la distribution granulométrique est essentiel.

Spécifications

Les critères de qualité du Priligy (chlorhydrate de dapoxétine) incluent des limites précises pour le dosage et les impuretés. En raison de sa faible solubilité à certains pH physiologiques, la taille des particules est scrupuleusement contrôlée. L’énantiomère R n’a pas été détecté à des niveaux supérieurs à 0,03 %, ce qui a permis d’éviter la mise en place d’un seuil formel. De plus, les résidus de solvants respectent les normes établies par l’International Conference on Harmonisation (ICH).

Stabilité du médicament

Des études ont été menées dans des conditions de stress, d’accélération et de conservation à long terme afin d’évaluer la stabilité du médicament. Les comprimés de Priligy 30 mg et 60 mg, conditionnés sous blister PVC-PE-PVDC/Al, ont une durée de conservation estimée à trois ans lorsqu’ils sont stockés à une température inférieure à 25°C.

Biodisponibilité

L’entreprise a réalisé cinq études pour évaluer la biodisponibilité du médicament, utilisant à chaque fois la même méthode analytique afin de mesurer sa concentration plasmatique. Cette méthode a été validée pour détecter des concentrations égales ou supérieures à 1,0 ng/mL.

Au cours des essais cliniques, certains participants ont signalé des épisodes de vomissements après l’administration du médicament. Plus précisément, 8 sujets sur 90 ont présenté cet effet indésirable, soit environ 9 % des cas.

L’étude C-2002-051 a examiné la biodisponibilité absolue d’une capsule de 60 mg de Priligy marquée au carbone 14, comparée à une dose de 30 mg administrée par voie intraveineuse. Comme cette formulation n’était pas destinée au marché, les résultats ont été résumés sans être approfondis. La biodisponibilité absolue estimée était de 42 % (intervalle de confiance à 90 % pour l’AUC : 28-53 %).

L’étude C-2002-037 a évalué l’influence de l’alimentation sur l’absorption du Priligy en comprimés de 60 mg, utilisé lors des essais cliniques de phase III. Les résultats ont montré que la prise de nourriture n’affectait pas significativement l’absorption globale du médicament (IC 90 % pour l’AUC = 1,05-1,19). Cependant, le pic plasmatique était légèrement réduit (IC 90 % pour Cmax = 0,78-1,01) et le temps nécessaire pour l’atteindre (Tmax) augmentait d’environ 30 minutes, passant de 1,3 à 1,8 heure.

Une autre étude, F2X-LC-HIAE, a également analysé l’effet de la nourriture sur la biodisponibilité de Priligy, mais en capsules de 2 x 20 mg utilisées dans les premiers essais cliniques. Toutefois, puisque l’étude C-2002-037 avait déjà exploré cet aspect avec la formulation en comprimés, ses résultats n’ont pas été approfondis. Les données obtenues étaient similaires (IC 90 % pour l’AUC = 0,95-1,18 ; IC 90 % pour Cmax = 0,71-0,97 ; Tmax prolongé de 1,3 à 1,9 heure).

L’étude C-2002-020 a comparé la biodisponibilité relative de deux comprimés de 30 mg à celle d’un comprimé unique de 60 mg, tous deux utilisés dans les essais de phase III. Elle a également évalué la biodisponibilité relative de deux capsules de 30 mg, formulation utilisée dans les premières études cliniques.

L’étude C-2004-009 a examiné l’influence de la taille des particules du principe actif sur la biodisponibilité du Priligy en comprimés de 60 mg. Les résultats ont démontré qu’un lot de comprimés contenant du chlorhydrate de dapoxétine avec une taille moyenne des particules de 131 μm était bioéquivalent à un lot dont les particules mesuraient 28 μm. Ces données ont permis de définir des limites appropriées pour la distribution granulométrique du principe actif.

Des études toxicologiques ont également été menées conformément aux Bonnes Pratiques de Laboratoire (BPL), incluant des analyses de toxicité à doses répétées, de génotoxicité, de cancérogénicité et de toxicité sur la reproduction. Les études réalisées en dehors du cadre des BPL ont néanmoins été conduites dans des laboratoires certifiés et rigoureusement documentées.

Mécanisme d’action et efficacité

Priligy est un inhibiteur sélectif de la recapture de la sérotonine (ISRS) développé pour le traitement de l’éjaculation précoce. Son efficacité repose sur un effet secondaire bien documenté des ISRS utilisés en psychiatrie : le retard de l’éjaculation (Seagraves, 1998). Il agit en augmentant la concentration de sérotonine dans l’espace extracellulaire et la synapse, en inhibant son transporteur.

Contrairement aux autres ISRS, Priligy a une demi-vie plasmatique courte et s’administre « à la demande », environ 1 à 3 heures avant une activité sexuelle, plutôt qu’en traitement continu.

L’efficacité du médicament sur le transporteur de la sérotonine a été démontrée par des études in vitro (tests de liaison et fonctionnels) et in vivo (analyses sur les plaquettes des patients traités). La concentration inhibitrice médiane (IC50) pour le blocage du transport de la sérotonine dans des cellules HEK-293 transgéniques était de 1,12 nM, un niveau comparable à celui estimé dans le système nerveux central après une dose standard de 30 mg (environ 2,8 nM). Des études animales ont également confirmé son affinité pour le transporteur de la sérotonine.

Dans les modèles précliniques chez le rat, l’administration orale de Priligy a allongé le temps de latence à l’éjaculation d’environ 66 % par rapport aux témoins. Toutefois, les résultats n’ont pas toujours atteint une signification statistique et ne montraient pas de relation systématique avec la dose. L’effet était plus marqué chez les sujets ayant initialement un temps de latence plus court.

Enfin, des recherches sur les réflexes des motoneurones pudendaux chez le rat suggèrent que Priligy prolonge la latence des réflexes éjaculatoires en réponse à une stimulation électrique des nerfs pénien. Cet effet est médié par l’activation des noyaux lateralis paragigantocellularis, des structures cérébrales riches en neurones sérotoninergiques (Andrezik et al., 1981).

Efficacité limitée de Priligy dans le retardement de l’éjaculation

Des études ont montré que l’efficacité de Priligy pour retarder l’éjaculation reste limitée, comme c’est le cas pour d’autres ISRS. Toutefois, ce médicament se distingue par sa forte sélectivité envers le transporteur de la sérotonine, avec une influence bien moindre sur les transporteurs de la noradrénaline et de la dopamine.

Analyse des effets de Priligy sur divers systèmes biologiques

Des tests menés sur plus d’une centaine de cibles moléculaires (récepteurs, canaux ioniques, enzymes) n’ont révélé aucune activité secondaire cliniquement significative. L’effet le plus marqué concerne le récepteur 5-HT2B de la sérotonine, avec une affinité bien supérieure à la concentration plasmatique maximale attendue chez les patients prenant la dose recommandée de 30 mg par jour.

L’influence de Priligy sur la contraction des tissus isolés, tels que le canal déférent et l’utérus de rat, n’a été observée qu’à des concentrations extrêmement élevées, largement supérieures à celles atteintes chez l’homme sous traitement. Effets sur le système nerveux central, cardiovasculaire, respiratoire et rénal

Les recherches ont mis en évidence certains effets sur le système nerveux central, notamment une hyperréactivité, une agressivité accrue et une vocalisation excessive. Priligy a également réduit l’activité convulsive, prolongé le sommeil induit par l’hexobarbital et provoqué une diminution de l’appétit chez le rat. Ces réactions sont comparables à celles observées avec d’autres ISRS.

Concernant le système cardiovasculaire, une hausse modérée et transitoire de la pression artérielle a été constatée chez le rat, tandis qu’une augmentation plus marquée a été relevée chez le cobaye. Chez le chien, l’effet était moins prononcé et non proportionnel à la dose administrée. Des variations de la fréquence cardiaque ont également été observées selon l’espèce et la dose utilisée.

Au niveau respiratoire, une respiration plus rapide et superficielle, accompagnée d’une broncho-constriction, a été notée chez des chiens anesthésiés. Toutefois, ces effets n’ont pas été étudiés chez des animaux éveillés. En revanche, aucune altération de la fonction rénale n’a été détectée chez les rats traités à fortes doses.

Pharmacocinétique

Chez l’homme, l’absorption orale de Priligy est généralement rapide, avec un pic plasmatique atteint en environ 1,5 heure. Une tendance similaire a été observée chez la souris, le rat et le chien, tandis que chez le macaque cynomolgus, l’absorption s’est avérée plus lente. La biodisponibilité orale est plus faible chez le rat que chez l’homme, mais la distribution du médicament dans les tissus semble plus étendue chez certaines espèces animales. [https://apothekebergheim.de]